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글 수 4,668
| 발행년 : | 2015 |
|---|---|
| 구분 : | 학위논문 |
| 학술지명 : | |
| 관련링크 : | http://www.riss.kr/link?id=T13873372 |
Study of the molecular and functional link between multiple familial Parkinsonism-linked genes and aging-associated gene products : Focusing on Sirtuin and FOXO family : 파킨슨병 관련 유전자와 노화 관련 유전자 간의 분자적 기능적 연관성 연구
- 저자
Yun Ju Lee
- 형태사항
vi, 35p ; 26 cm
- 일반주기
지도교수: 정광철
- 학위논문사항
Thesis(M.A.)-- 연세대학교 일반대학원 : 시스템생물학과 2015. 8
- 발행국
대한민국
- 언어
영어
- 출판년
2015
- 초록 (Abstract)
- 파킨슨병은 뇌의 흑질에 분포하는 도파민의 신경세포가 점차 소실되어 발생하며 안정 떨림, 경직, 운동완만 및 자세 불안정성이 특징적으로 나타나는 질병으로 알츠하이머성 치매와 함께 노인들에서 가장 흔하게 발생하는 신경계의 만성 진행성 퇴행성 질환이다. 발병원인으로 세포 기관의 산화적 손상, 뇌의 염증,
미토콘드리아의 기능 장애, 단백질 분해 메커니즘의 손상 등의 환경적인 요인이 있고 일부 환자에게서는 여러 파킨슨병 관련 유전자의 돌연변이에 의한 유전적인 요인이 나타나지만 현재까지도 파킨슨 질환의 병리원인은 명확하게 규명되지 않고 있어
파킨슨병의 새로운 기여인자 연구가 필요하다. 파킨슨병은 대부분 노인들에게서 발병하기 때문에 노화가 파킨슨병 발병에 중요한 기여인자가 될 것이라고 생각하였다.
본 연구에서는 파킨슨병 관련 유전자와 노화 관련 유전자 간의 분자적 기능적 연관성을 연구함으로써 노화 관련 유전자의 파킨슨병 기여인자로서의 역할을 규명하고자 하였다.
먼저 여러 가지 파킨슨병 관련 유전자 중 여덟 개의 파킨슨병 관련 유전자 α-synuclein (PARK1/4), parkin (PARK2), LRRK2 (PARK8), PINK1 (PARK6), DJ-1 (PARK7), FBXO7 (PARK15), HtrA2 (PARK13), TG2와 노화 관련 유전자인 Sirtuin (SIRT1-7)과 FOXO(FOXO1, 3, 4) 간의 1:1 스크리닝을 통하여 결합 여부를 조사하였다. 그 결과 많은 파킨슨병 관련 유전자와 노화 관련 유전자가 서로 결합하는 것을 확인 하였다.
파킨슨병 관련 유전자 중 일부는 단백질 분해를 촉진하는 효소이기 때문에 파킨슨병 관련 유전자와 노화 관련 유전자가 상호적으로 단백질 반감기에 영향을 주는 지 확인하였고 그 결과 많은 파킨슨병 유전자와 노화 관련 유전자가 서로의 단백질
반감기에 영향을 주는 것을 확인하였다. 8종의 파킨슨병 관련 유전자와 7종의 Sirtuin 단백질, 3종의 FOXO 단백질간의 결합여부와 단백질 반감기의 조절 여부를 확인 한 스크리닝 결과는 파킨슨병 유전자와 노화 유전자 간의 조절 메커니즘을 연구하는 데 기반이 될 것이다.
본 학위 논문의 두 번째 연구에서는 스크리닝 결과의 여러 조합들 중 파킨슨병의 관련 유전자로서 PARK15의 발병과 진행에 연관되어 있는 것으로 알려진 FBXO7 (F-box only protein 7)과 노화 관련 유전자인 SIRT7와 FOXO4 간의 조절 메커니즘을
연구하였다. FBXO7은 SCF-E3 ubiquitin ligase 복합체에서 기질을 인식하는 구성 요소로 작용하며, 그 수식화 기질이나 파킨슨병 발병에 작용하는 세포 내 역할은 아직 잘 알려져 있지 않다. 본 학위 논문 연구를 통해 FBXO7의 새로운 기질
단백으로서 노화 관련 유전자인 SIRT7과 FOXO4를 규명하였다.
첫 번째로 FBXO7과 SIRT7이 단백질-단백질 결합을 하고 FBXO7에 의해 SIRT7 단백의 반감기가 감소하는 것을 확인한 스크리닝 결과를 토대로 실험을 시작하였다. FBXO7에
의한 SIRT7 단백 양의 감소는 FBXO7이 SIRT7의 유비키틴화를 매개하고, 단백질분해효소복합체에 의한 분해를 촉진시킴에 의한 것임을 확인하였다.
두 번째로 FBXO7에 의한 FOXO4 단백의 반감기 감소 조절 메커니즘을 알아내기 위해 여러 가지 분해 메커니즘을 방해하는 저해제를 처리하여 실험 하였고, 그 결과 단백질분해효소복합체나 자가 소화 작용에 의한 분해가 아닌 세포소멸 관련 단백인
caspase 활성화에 의한 분해임을 확인하였다. 또한 Caspase 활성화에 의한 FOXO4의 단백 분해는 FBXO7에 의한 FOXO4의 유비키틴화에 의해 촉진되는 것을 확인하였다.
모든 결과를 토대로, 우리는 파킨슨병 연관 단백인 FBXO7 이 노화 관련 유전자인 SIRT7 와 FOXO4 의 신호 전달에 새로운 조절인자로 작용할 수 있으며, 추가적인 연구를 통해 FBXO7-SIRT7 과 FBXO7-FOXO4 의 조절 메커니즘이 추후 파킨슨병의 진단과
처방에 새로운 단서를 제공할 수 있을 것이다.
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