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후성유전학과 배아 내 세포의 다양성

과학기술발전

등록일  2020.08.04

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독일 막스플랑크분자유전학연구소(MPIMG; Max Planck Institute for Molecular Genetics) 연구팀은 배아가 발달할 때 후성유전학적(epigenetic) 인자(factors), DNA 염기서열(sequence)을 바꾸지(alter) 않고 그 포장(packaging; 돌돌 말려 뭉쳐있음)을 조절하는(modify) 인자의 역할을 탐구함. 생쥐의 초기 배아에서 조절 기작(mechanisms; 생물의 생리적인 작용을 일으키는 기본 원리)이 각각 다른 조직과 장기를 형성하는데 어떻게 기여하는지 서술한 연구논문이 Nature 저널에 실림.

 

수정란세포는 모든 세포 내의 유전정보가 정확하게 같은데도 불구하고, 각각 다른 수많은 조직과 장기를 가진 완전한 유기체로 발달함. 분자의 복잡한 시간장치(clockwork)는 신체 내 어떤 세포가 각각의 과업을 수행하는지를 조절하고, 각 유전자를 활성화시킬 적절한 시기와 위치를 결정함.

 

후성유전학적 조절인자(epigenetic regulator)는 이 분자에 의한 기작의 일부이며, DNA 분자의 근본적인 유전정보를 바꾸지 않고도 유전자 발현 조절에 영향을 미침. 구체적으로 말하면, DNA에 책갈피를 끼우는(bookmark) 기능을 하며, 각각 세포 내에서 어느 부분까지 접근할 수 있는지를 통제함.


유전자의 발현은 DNA 염기서열에 의해 조절되는데, 동시에 DNA를 둘러싸고 있는 히스톤 단백질의 변형에 의해서도 조절됨. DNA 염기서열이 변하지 않은 상태에서 유전자 발현 조절에 영향을 미치는 기작을 후성유전학적 조절기작이라고 함. 출처 : 이웃집 과학자 암세포를 정상세포로 되돌리는 기술http://www.astronomer.rocks/news/articleView.html?idxno=88568

후성유전 핵심인자의 화학적 변화를 조절할 수 있는 원리에 관한 연구를 다룬 국내 기사 : http://www.seoul.co.kr/news/newsView.php?id=20190212500082

 

이러한 조절인자들은 대부분 필수임. 조절인자가 없는 배아는 발달 시기 동안 장기가 생겨나기 시작할 때 죽는 경향이 있음. 이러한 조절인자들은 모든 세포 내에서 각각 다른 특정 기능을 가지고 있어서 연구를 어렵게 만들곤 함. 또한 이는 이러한 단백질(배아의 발달과 관련이 있을 뿐만 아니라 암의 형성에도 관여하는 단백질) 연구에서 중대한 방해요인임.

 

배아 정밀검사

 

1저자(Stefanie Grosswendt)모든 세포 내에 동일한 조절인자가 존재하지만, 세포 유형과 발달 시기에 따라 매우 다른 과업을 맡을 수 있다고 말함.

 

생물정보학자인 그녀의 동료(Helene Kretzmer), 하버드대(Harvard University) 생물학자(Zachary Smith) 등으로 구성된 연구팀은 배아 발달에서 후성유전학적 조절인자의 중요성을 전례가 없을 정도로 정밀하게 설명하는데 성공함.

 

연구팀은 가장 중요한 후성유전학적 조절인자 10종을 분석함. 유전자가위(CRISPR-Cas9)를 이용하여 수정난모세포 내 조절인자에 대한 유전자 코딩(genes coding)을 특수하게 제거하고, 며칠 후 배아 발달에 미치는 영향을 관찰함.

 

배아가 발달한지 6~9일 째에 연구팀은 각각의 조절인자가 없어서 발생하는 해부학적 변화와 분자의 변화를 조사함. 많은 배아의 세포 구성이 상당히 변했다는 점을 발견함. 특정 유형의 세포는 지나치게 많은 수가 존재한 반면, 다른 유형의 세포는 전혀 생산되지 않았음.

 

수천 개의 개별세포 분석

 

이러한 변화를 분자 수준에서 이해하기 위해 연구팀은 후성유전학적 조절인자 하나가 의도적으로 제거된 배아 내 개별세포 수백~수천 개를 조사함. 기능 상실의 결과를 조사하기 위해 개별세포 28만개의 RNA분자 염기서열을 분석함. RNADNA에 암호화된(encoded on) 정보를 전달하며, 연구자들이 염기서열분석기술을 이용하여 세포의 정체(identity)와 작용(behavior)을 이해할 수 있게 해줌.

 

연구팀은 후성유전학적 조절인자가 특히 중요한 발달 단계에 초점을 맞춤. 정상 배아와 조절인자가 제거된 배아의 데이터를 비교하자, 제대로 조절되지 않은 유전자와 비정상적으로 과대 또는 과소 생산된 세포 유형이 드러남. 이 전체적인 그림에서 많은 후성유전학적 조절인자들의 몰랐던 기능을 추론함.

    

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[그림설명] 생쥐의 정상적으로 발달한 배아의 세포(왼쪽)와 후성유전학적 조절인자 PRC2가 없는 배아의 세포(오른쪽)를 컴퓨터로 분석하여 2차원으로 표현한 것임. 모든 점은 일정한 순서로 배열된(sequenced) 세포를 나타냄. 그 분자의 성질에 따라 세포 유형별로 색상으로 구분되어 있음.

 

발달 중 복합적 효과

 

8일 된 생쥐 배아는 해마와 약간 닮았고, 아직 장기가 생겨나지 않음. KretzmerSmith초기 배아의 외관으로부터는 어떤 구조물과 장기가 형성되고 어떤 것이 형성되지 않을지 추측할 수 있을 뿐이라면서 우리의 염기서열분석은 훨씬 정밀하며 해상도도 높다고 밝힘.

 

세포를 하나씩 분석하는 방식(single-cell analysis)은 연구팀에게 매우 상세한 시야를 확보해줌. 때로는 하나의 조절인자를 끄면 유전자의 상호작용 네트워크 도처에 파급효과를 미쳐서, 발달 과정에 걸쳐 많은 유전자가 다르게 활성화되거나 비활성화되는 유전자가 생김.

 

후성유전학적 조절인자 Polycomb(PRC2)을 제거하면 매우 눈에 띄는 영향을 미침. Kretzmer“PRC2가 없는 경우, 배아는 8일 반 만에 달걀처럼 보이며 매우 작아지는데, 이는 매우 드문 현상이라면서 배아에 형태학적인 이상(morphological abnormalities)이 생기기 오래 전에 DNA가 어떻게 돌돌 말려 뭉치는지에 대한 엄청난 변화를 볼 수 있다고 말함.

    

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[그림설명] 생쥐의 8일 동안 발달한 배아는 해마를 닮았음. 후성유전학적 조절인자 PRC2가 없으면 덜 복잡하고, 계란처럼 보임. 배아의 세포를 들여다보면 발달 중 조절인자의 과업이 드러남.

 

연구팀은 PRC2가 생식계열 전구세포(앞으로 정자와 난자가 되는 세포)의 수량을 제한할 책임을 진다는 점을 발견함. 배아는 PRC2가 없으면 이러한 세포의 수가 과도하게 발달하여, 형태를 잃고, 짧은 시간 후에 죽음.

 

추가분석을 위한 출발점

 

교신저자(Alexander Meissner)새로운 기술의 결합으로 연구팀은 25년 동안 허공에 떠돌던 문제를 해결했다면서 우리는 후성유전학적 조절인자가 신체 내 다양한 유형의 세포를 어떻게 배열하는(arrange)지를 더 잘 이해하게 되었다고 밝힘.

 

이번 연구는 훨씬 더 상세한 조사를 위한 첫 단계일 뿐이라고 Meissner는 말함. “우리의 방법은 전사인자나 성장인자와 같은 다른 인자를 조사할 수 있게 해준다면서 이전에는 생각할 수 없었던 세부적인 수준에서 매우 초기의 발달 단계를 관찰할 수 있게 되었다고 평가함

 

기사 및 사진 : https://phys.org/news/2020-07-epigenetics-cell-diversity-embryo.html

저널 : https://www.nature.com/articles/s41586-020-2552-x

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