해외언론동향
해외언론동향 내용 담당 : 배아정책연구팀 02-737-8452
게재 일자 : 2020-02-04 
키워드 : 유사장기, 오가노이드, organoids, 뇌조직, brain tissue, 전뇌, forebrain, 유전자발현, gene expression, 신경발달질환, neurodevelopmental disorders, 자폐증, autism, 조현병, schizophrenia, 질병의 기원, origins of conditions, 유전체시퀀싱기술, genetic sequencing technique, ATAC-seq, 유전적 변종, genetic variants, Science 

인간 뇌 조직의 유전자 발현을 연구하면 자폐증과 같은 질병에 대한 통찰을 얻을 수 있음.

 

인간의 뇌가 어떻게 발달했는지 아는 것은 지적장애, 간질부터 조현병, 자폐증에 이르기까지의 신경발달장애가 무엇이 잘못되어 벌어지는지를 이해하는데 중요함.

 

연구자들은 자라나는 인간의 뇌를 파헤칠 수 없고, 동물모델도 불충분하여, 그 과정을 완전히 이해하지 못하고 있음. 스탠포드대(Stanford University) 정신과 의사(Sergiu Paca)우리는 초기 단계에 대하여 약간 알고 있는데, 그 이유는 설치류에서 벌어지는 것과 유사하기 때문이라면서 그러나 임신 중기(second-trimester; 임신 15~28)를 넘어서는 것과 출산 직후에 대해서는 이해가 부족하다고 밝힘.

 

뇌 유사장기 발명을 시작하라. 유사장기는 장기의 조직의 구성을 모방하도록 설계되어 실험실에서 3차원 무리(3-D clusters)로 성장하는 세포들임. 이 기술은 특수한 뇌 영역이 연구자들이 그 발달을 연구할 수 있을 만큼 충분히 긴 기간 동안 모델이 될 수 있는 지점에 최근 도달함. 스탠포드대 연구팀은 유전자 활동이 뇌 발달을 어떻게 몰아가는지를 자세히 알아보기 위하여 인간 전뇌의 일부분(복합적 사고, 인지, 자발적 움직임과 같은 높은 인지능력 부위)의 유사장기모델을 이용하고 있음.

 

하버드대(Harvard University) 신경과학자(Paola Arlotta)이 작업은 뇌가 형성되면서 게놈(genome; 하나의 유기체의 유전물질 세트)의 뚜렷한 규제영역이 특정 유형의 뉴런(neurons; 신경계의 단위이며, 신경세포+신경돌기) 생성과 같은 특정한 과업에 어떻게 이용되는지에 대한 새로운 이해를 가져왔다고 밝힘. 연구팀은 그들의 연구결과를 특정 질환과 관련된 유전자가 특정 단계에서 특정 세포유형에 위치(map)하도록 이용했고, 자폐증과 조현병과 같은 질병의 기원에 대한 통찰을 얻음.

 

Science 저널에 게재된 연구에서 스탠포드대 연구팀은 인간의 역분화줄기세포(induced pluripotent stem cells)를 전뇌 두 부분의 초기 단계를 모방하여 3차원으로 배양함. 이러한 줄기세포 구조는 두 가지 유형(cortical spheroids, subpallial spheroids)을 포함함. 연구팀은 약물과 단백질을 혼합 사용하여 초기 뇌 조직(신경전구세포; neural progenitor cells)을 형성하도록 함. 실제 뇌의 복측 영역(ventral area)은 억제나 중지 뉴런을 포함함. 연구팀은 적절한 시기에 여분의 단백질을 추가하여 복측 구역 모델을 만듦. 거기서부터 유사장기가 자동적으로 발달하도록 했고, 다른 종류의 뉴런을 생성한 후 교세포(glia)라 불리는 뇌세포를 형성함.

 

연구팀은 ATAC-seq라는 유전체시퀀싱기술을 이용하여 어떤 유전자가 단백질을 형성하는데 관여하는지, 그 중 어떤 유전자가 활성화되었는지, 어떤 단계에서 어떤 유형의 세포가 활성화되었는지를 평가함. DNA는 유전자에 대한 접근을 통제하도록 형태를 바꾸는 염색질(chromatin)이라고 불리는 구조로 둘러싸여 있음. 연구팀은 이 데이터를 다른 연구자들이 온라인을 통해 접근할 수 있도록 함. 케임브리지대(University of Cambridge) 신경과학자(Madeline Lancaster)이는 매우 강력하다면서 뇌 유사장기 발달 중 여러 번에 걸쳐 그것을 갖는 것은 훌륭한 자원이라고 밝힘.

 

연구팀은 20개월 동안 산전 및 산후 발달 단계를 다루면서 유사장기를 성장시킴. Paca인간의 두뇌 발달은 믿기 어려울 정도로 긴 과정이라고 밝힘. 대뇌피질(cerebral cortex) 내에서 모든 뉴런을 만드는 데만 27주가 걸림. 이후 임신 후기(third trimester; 임신 29주 이후)에는 교세포가 생성되는데, 이는 출생 후에도 길게 지속된다고 말함. 연구팀은 기존 인체조직검체 데이터세트에 비추어 실제 뇌에서 일어나는 변화를 반영하는지 확인함.

 

이 유사장기는 한계점도 여전히 많이 가지고 있음. Paca뇌 바깥에서 유도된 뇌의 면역감시세포인 혈관구조(vasculature), 감각 입력이나 미세교세포(microglia)는 없다면서 그럼에도 불구하고 우리는 어떤 특정한 세포가 되고, 언제 될 것인지에 관한 내재된 프로그램을 찾아냈다고 밝힘.

 

이러한 발달의 대부분은 활동이 급증하는 80-260일 사이에 발생함. 이 시기에는 유전적인 변화가 다른 유형의 세포를 생성함. Arlotta인간의 뇌 형성 기전을 해독하기 위한 수 년 간의 작업을 안내하는 새로운 정보가 많다고 밝힘. 추가 분석은 일부 단백질이 이 프로그램에 동력을 제공하는 잠재적인 핵심 역할을 하며, 중요한 첫 단계라는 것을 확인시켜줌.

 

그 후 연구팀은 그 데이터를 이용하여 자폐증 및 조현병과 관련된 유전자가 언제 어떤 유형의 세포에서 활성화되는지를 알아냄. Paca발달의 초기에 뭔가 잘못되는데, 자폐증과 조현병의 잘못되는 시기가 다르다고 말함. 많은 자폐증 위험 유전자들은 전구세포에 나타난 반면, 조현병 유전자는 다른 뉴런(glia and inhibitory neurons)에서 더 늦게 활성화됨. Paca뇌 발달과정에서 돌연변이와 같은 강력한 초기 유전적 손상은 아마도 자폐증과 관련이 있고, 이후 감지하기 힘든 유전적 손상은 장기적인 영향을 미치는 조현병과 관련이 있을 것이라고 설명함.


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다음 단계는 다른 신경학적 질병을 앓는 환자들에게서 발견된 유전적 변종(variants)이 뇌 유사장기의 발달에 어떻게 영향을 미치는지 확인하는 것임. Lancaster이 연구는 특정 질병 유전자가 언제 역할을 할지에 관한 좋은 자원을 제공한다면서 우리가 유전자를 변형(mutate)하려면 무슨 단계를 살펴야 하는지를 말해준다고 밝힘. Paca도 같은 목표를 마음에 두고 있음. “우리는 우선 뇌의 발달 지도를 만들어야 하며, 궁극적으로 질병을 이해하기 위하여 지도를 사용해야 한다고 밝힘.

 

기사 : https://www.scientificamerican.com/article/organoids-reveal-how-human-forebrain-develops/

저널 및 사진 : https://science.sciencemag.org/content/367/6476/eaay1645

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